滲透泵制劑中輔料技術(shù)的應(yīng)用。目的滲透泵控釋制劑具有零級(jí)釋藥特征明顯，能避免其他制劑應(yīng)用造成的血藥濃度波動(dòng)現(xiàn)象,已成為目前國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。本文首先闡述了滲透泵釋藥制劑的釋藥機(jī)制。難溶**物由于不能生成均一的溶液,因此不能簡(jiǎn)單地用單室滲透泵的原理制備恒速釋藥的滲透泵片。本文概述了難溶**物制備滲透泵釋藥制劑的常用方法；綜述了輔料技術(shù)在難溶**物滲透泵制劑中的研究進(jìn)展。
　　長(zhǎng)期以來(lái)，人們使用各種各樣的手段來(lái)調(diào)控**的釋放速率，大多數(shù)的控釋制劑都是以骨架、膜控或者滲透系統(tǒng)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的。在骨架系統(tǒng)中，**鑲嵌在聚合物中，服用后，水進(jìn)入到骨架系統(tǒng)，**溶解后通過(guò)骨架慢慢釋放到介質(zhì)中；在膜控系統(tǒng)中，**被一層控釋膜包裹，通過(guò)控釋膜緩慢釋放，但是此兩種釋藥系統(tǒng)的釋藥動(dòng)力均是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，因而釋藥速率都會(huì)受到胃腸道的pH值、食物及胃腸道的生理環(huán)境的影響。滲透泵控釋制劑則是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力。它具有零級(jí)釋藥特征明顯，能避免其他制劑應(yīng)用造成的血藥濃度波動(dòng)現(xiàn)象，減少胃腸道及全身的副作用，受胃腸道可變因素的影響小，可提高**應(yīng)用的**性和有效性。因此，滲透泵控釋制劑已成為目前國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。關(guān)于滲透泵制劑的文獻(xiàn)報(bào)道始見(jiàn)于1955年[1]。隨著藥劑學(xué)基本理論和制劑工藝的發(fā)展，對(duì)于滲透泵制劑的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等[2]的杰出貢獻(xiàn)，奠定了滲透泵定了滲透泵制劑在控釋制劑中的特殊地位。美國(guó)的Alza公司是**個(gè)應(yīng)用滲透泵技術(shù)的公司，至今其OROSTM技術(shù)仍居世界前列?？诜B透泵制劑有著悠久的歷史并已經(jīng)有若干產(chǎn)品上市，如沙丁胺醇(舒喘靈)滲透泵片、****滲透泵片、鹽酸維拉帕米擇時(shí)滲透泵片和硝苯地平控釋片等。
　　1.滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)
　　按照結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可以將口服滲透泵制劑分為兩類：?jiǎn)问覞B透泵和多室滲透泵。單室滲透泵一般用于易溶**物，是由片芯和包衣膜兩部分組成，片芯是由**和具有高滲透性物質(zhì)組成，包衣膜多是由醋酸纖維素或乙基纖維素等高分子材料形成的剛性半透膜，半透膜上通常用激光或其他機(jī)械力打一小孔作為**的輸出通道。使用時(shí)片芯中的高滲性物質(zhì)吸水后產(chǎn)生高滲透壓,從而使**的混懸液或溶液釋放。Liu等[3]研究了硝苯地平與聚氧化乙烯(PEO)制成的單層高分子滲透泵的釋放情況，并對(duì)PEO的分子量和用量、kCl的用量、載藥量、釋藥孔徑以及膜組成等多個(gè)因素對(duì)釋放的影響進(jìn)行了考察。國(guó)內(nèi)，王孝俊[4]以鹽酸普羅帕酮為模型**，以阿拉伯膠為主輔料，也制成了單層滲透泵控釋片。但是，對(duì)于此類滲透泵大多都存在零級(jí)特征不夠顯著，釋藥不夠完全等問(wèn)題，因而難以替代雙層滲透泵片用于生產(chǎn)實(shí)踐。
　　多室滲透泵至少由兩層組成:藥室和動(dòng)力室。藥室是由**和可溶性輔料或**的混懸液組成，動(dòng)力室是由一些可溶脹的高分子材料組成。使用時(shí)，水分由半透膜進(jìn)入到動(dòng)力室，使得高分子材料吸水膨脹，從而擠壓藥室使**由釋藥小孔釋放。滲透泵制劑要維持持久恒定的滲透壓需要大量的滲透壓促進(jìn)劑，如果超過(guò)了正常的片重范圍，在片芯的微環(huán)境內(nèi)難以形成較高的濃度和滲透壓來(lái)維持有效的釋藥速度時(shí)，就需要?jiǎng)恿κ?。所以多室滲透泵適用于難溶**物，使**與含藥層高分子以混懸液形式被助推層高分子推出釋藥孔，達(dá)到恒速釋藥的目的。
　　成功案例包括德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)的硝苯地平雙室型滲透泵片以及美國(guó)Alza公司在此滲透泵系統(tǒng)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的鹽酸維拉控釋片[5]。可以說(shuō)，雙層滲透泵制劑技術(shù)是目前難溶**物制成滲透泵型制劑*為成熟、*適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法。但是，與單層滲透泵相比，但由于片芯為雙層片，且釋藥孔必須在含藥層一側(cè),故工藝相對(duì)復(fù)雜。
　　推動(dòng)層常用的聚合物是聚環(huán)氧乙烷(PEO)。一般來(lái)說(shuō)，含藥層的PEO分子量為300000，推動(dòng)層的PEO分子量為800000，較為合適；含藥層的PEO量和推動(dòng)層的離子強(qiáng)度與**釋放成正比；親水性的增塑劑PEG增加**的釋放速度，而疏水性的增塑劑甘油三乙酸酯則反之；釋藥孔徑為015-1141mm較適合。
　　2.1高分子化合物
　　將難溶**物和一種溶解后能形成適當(dāng)粘度的高分子化合物一起壓制成一層片芯，可以改善**溶出。當(dāng)水份通過(guò)半透膜滲入片心后，片心中的高分子材料迅速水化，與**形成具有一定粘度的均勻混懸液，并利用高分子溶解時(shí)產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓使形成的混懸液從釋藥小孔中釋放出來(lái)，其釋藥行為符合Poiseuille定律。
　　Janicki等[6]人將硝酸異山梨酯與阿拉伯膠、聚維酮和聚乙二醇混合壓制片心，再以醋酸纖維素和EurdgitS100做為混合包衣材料進(jìn)行包衣后，在衣膜一側(cè)制成800-1400μm的釋藥孔。體外釋藥研究表明，主藥在7小時(shí)內(nèi)釋放量隨片心重量的增加而增加，呈現(xiàn)近似零級(jí)的釋藥特征。
　　2.2β環(huán)糊精包合技術(shù)作為增溶技術(shù)
　　β環(huán)糊精包合技術(shù)是常用的提高難溶**物溶解度的方法之一，制得的包合物被廣泛制成各類制劑，環(huán)糊精包合技術(shù)同樣適用于應(yīng)用于滲透泵制劑。Okimoto等[8]分別以睪酮、氫化潑尼松[7]和氯丙嗪[8]為模型**比較(SBE)7m-β-CD、羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)制成了滲透泵型控釋片劑。,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，(SBE)7m-β-CD為輔料的滲透泵片與HP-β-CD為輔料的滲透泵片相比，(SBE)7m-β-CD形成的包合物結(jié)合常數(shù)較大，制成的滲透泵控釋片釋藥平穩(wěn)且完全。但(SBE)7m-β-CD是新開(kāi)發(fā)的β-CD衍生物,目前只是少量合成，還未有產(chǎn)品上市，但采用此法制備滲透泵片工藝簡(jiǎn)單，只是通過(guò)簡(jiǎn)單混合，并且效果很好，具有良好的應(yīng)用前景。
　　2.3**成鹽
　　難溶**物成鹽后，**的溶解度增加，比較適合制備滲透泵片，如吲哚美辛的鈉鹽制備成吲哚美辛的滲透泵片。還有很多難溶**物也是以鹽的形式應(yīng)用，如哌甲酯、阿米替林等[9-11]，它們的鹽可以直接采用和水溶**物相似的方法制備滲透泵片。但有些**的鹽溶解度太大，以致于無(wú)法控制**的釋放，不適宜制備滲透泵片。此時(shí)可用添加阻滯劑進(jìn)行控制,如ZenterGM等[12]分別用NaCl和正離子交換樹脂把鹽酸地爾硫卓包圍在其中，減緩**的釋放，從而使**呈零級(jí)釋放；將**制成鹽后再制備成滲透泵片是目前應(yīng)用較多的一種方法。特別是劑量比較大的難溶**物可將其制成鹽后，用包衣膜來(lái)控制**的釋放，這樣可以減少輔料的用量，便于病人使用。

　　2.4酸堿性物質(zhì)的加入
　　許多難溶**物的溶解性具有依賴性，在中性水中不溶解的**，在特定的酸性或堿性條件下往往能具有一定的溶解度，適宜制成單層滲透泵，如氟**醇[13]的滲透泵片，氟**醇水中的溶解度低于011mg?mL-1，滲透壓幾乎為零，加入羧酸型滲透促進(jìn)劑，可增加**的溶解度和膜內(nèi)滲透壓。
　　Tombre等人在制備格列吡嗪反滲透膜型控釋膠囊時(shí)，也向膠囊中加入了經(jīng)包衣處理的氨丁三醇或N-甲葡糖胺來(lái)調(diào)節(jié)格列吡嗪的溶解度。由于通常采用的酸堿緩沖鹽的溶解度都相對(duì)較大，因此會(huì)釋放較快，導(dǎo)致主藥釋放不完全。但這種方法有一定的適用范圍，不能適用于所有的**，且有時(shí)由于酸堿性物質(zhì)釋放過(guò)快，使**釋放不完全。

　　3結(jié)論
　　將難溶**物制成滲透泵制劑的思路和方法多種多樣，但更多的情況下是幾種方法、幾個(gè)方面的綜合應(yīng)用，才能有效地將一個(gè)難溶**物制成零級(jí)釋藥特征明顯，而且釋藥完全的滲透泵控釋制劑。已報(bào)道的方法盡管設(shè)計(jì)構(gòu)思都十分精巧，但大多具有一定的局限性，難以完全替代雙層滲透泵應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，如何將難溶**物制成工藝簡(jiǎn)單、釋藥性能穩(wěn)定并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的滲透泵控釋制劑，仍將是滲透泵控釋制劑研究領(lǐng)域的一個(gè)重要方向。